Entre 1520 et 1548, sous le règne de Phothisarath, Vientiane est devenu la capitale. Le Lane Xang connaît, avec l'annexion du trône de Xieng May (Nord de la Thailande), sa plus grande expansion territoriale. L'extension géographique du royaume rendait néanmoins de plus en plus difficile un contrôle direct depuis la capitale. Sur le plateau de Tran-ninh, la principauté de Xieng Khouang s'affermissait, à chaval sur la chaîne annamitique et, par la suite, elle allait tout aussi souvent dépendre du Vietnam que du Lane Xang
Xieng Thong (Luang Prabang), la capitale, n'était toujours pas à l'abri des invasions et après les vietnamiens, ce furent les armées birmanes qui attaquèrent la ville. Aussi, afin d'être plus au centre du royaume et maintenir, du même coup, une meilleure liaison avec son allié siamois du royaume d'Ayuttaya, également menacé par les Birmans, le roi Setthathirath transporta en 1563 la capitale de Xieng Thong à Vientiane (où son père, le roi Pothissarath avait déjà commencé à résider). Il y apporta le fameux Bouddha d'émeraude - le Phra Kèo, cadeau des notables de Chiangmay, dont il était l'ancien seigneur, et le déposa dans une magnifique pagode (le Wat Ho Phra Kèo).
Entre 1548 et 1571, le roi Setthathirath fait construire un palais dont le temple reçoit le célèbre bouddha d'émeraude. Le stupa, That Louang Vientiane, est également construit sous son règne. C'est alors l'apogée du royaume de Lan Xang.
Pendant sa mission dans la province d'Attapeu pour lutter contre les Khas, Setthathirath disparut dans des conditions mystérieuses, sans laisser d'héritier direct. Cette disparition plongea le pays dans une grave crise et, profitant de cette période de faiblesse, les armées birmanes envahirent le Lane Xang, le gardant sous contrôle pendant plusieurs années. Le Lan Xang connaît des périodes d'instabilité et même parfois de l'anarchie totale puisque cinq rois se succèdent entre 1627 et 1637.

